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Wissenschaftler möchten Elektronik und Biochemie verheiraten:


29.05.1987 - 

Der Computer aus dem Reagenzglas

Unnachgiebig fordert die Elektronikindustrie nach immer kleineren und schnelleren Bauelementen. Weil mit herkömmlicher Technik die Grenzen der Miniaturisierung bald erreicht sind, versuchen Wissenschaftler und Ingenieure seit einiger Zeit, Elektronik in biochemischen Systemen zu verpacken. Erst wollten sie den Molekülen bloß mal das Rechnen beibringen. Doch dann wurden ihre Ideen immer frecher. Die kühnsten Forscher sprechen mittlerweile von Chips, die sich selber programmieren können - Utopia läßt grüßen.

"Computer aus dem Reagenzglas" - prägnanter kann man die Vision des Biochemikers Kevin Ulmer wohl kaum formulieren. Als der Amerikaner seine Idee, integrierte Schaltungen mit Hilfe gentechnologisch manipulierter Bakterien aus organischen Molekülen aufzubauen, 1981 zum ersten Mal auf einem wissenschaftlichen Kongreß präsentierte, löste er ein weltweites Echo aus.

Doch die Umsetzung in die Praxis dauerte seine Zeit. Noch immer gibt es keinen Entwurf, geschweige denn einen Prototyp von Ulmers Biochip. Er selber nimmt das gelassen und vertröstet Ungeduldige mit einem chinesischen Sprichwort: "Wer eine Reise von 1000 Kilometern unter die Füße nehmen will, muß einmal anfangen mit dem ersten Schritt. Die meisten Leute reden nur vom allerletzten Wegstück und nur ganz wenige vom ersten Schritt, ohne den man nirgends hinkommt."

Die Idee, Elektronik und Biochemie - unter tatkräftiger Mithilfe der Gentechnik - zu verheiraten, mag vielen reichlich versponnen vorkommen. Doch so weit hergeholt ist sie nun auch wieder nicht: Wenn herkömmliche, tote Materialien nichts mehr hergeben, bleibt wohl nicht viel anderes übrig, als die komplexen Systeme der Natur unter die Lupe zu nehmen.

Vor 40 Jahren wurde der Transistor erfunden. Heute sind Hunderttausende davon auf einem einzigen Silizium-Chip von wenigen Quadratmillimetern Größe integriert. Die "Drähte" solcher Miniaturschaltungen sind zwei Tausendstelmillimeter breit. Ein Menschenhaar sieht im Vergleich damit wie eine dicke Betonröhre aus.

Raffiniertere Technik wird die Abmessungen zwar noch weiter schrumpfen lassen, aber nicht beliebig weit: Bei etwa 50 Millionen Transistoren pro Quadratzentimeter sind die physikalischen Grenzen der Halbleiterelektronik erreicht. Dort beginnt das Reich der Biochips - Schaltungen, die in organischen Molekülen verpackt sind.

Zur Diskussion stehen zwei prinzipiell verschiedene Typen von Biochips: "digitale" und "analoge". Bei den digitalen Biochips dienen synthetische organische Moleküle als Drähte und Schaltelemente, die die Funktionen entsprechender Halbleiterbauelemente imitieren, also Ströme ein- und ausschalten.

Analoge Biochips, wie sie Ulmer vorschlägt, brauchen Proteinmoleküle - zum Beispiel Enzyme - als Bausteine. Weil Enzyme mehr als nur zwei stabile Zustände (EIN und AUS) kennen, sind sie in der Lage, abgestufte Werte anzunehmen und damit - zumindest theoretisch - ganz neue Formen von Computerlogik zu ermöglichen.

Die meisten Forscher sind der Ansicht, daß künftige Biochips nicht einfach die heutigen digitalen Schaltelemente und Computer-Architekturen imitieren sollten. Besser wäre es, mit ihnen völlig neuartige Untersysteme zu bauen, die dann in konventionelle Computer integriert

werden. Ihre Stärken ausspielen könnten die Biochips vor allem in der Bildverarbeitung und Robotersteuerung - also in Einsatzgebieten, mit denen normale Computer Mühe haben.

Viel Theorie, wenig Praxis - und große Hoffnung

Doch wie baut man einen Biochip? Pionierarbeit beim digitalen Typ leisteten Arieh Aviram und Philip Seiden vom amerikanischen IBM-Forschungszentrum in Yorktown Heights. Zusammen mit dem Chemiker Mark Ratner von der Northwestern University entdeckten sie bereits 1974 Moleküle (sogenannte Hemiquinone), die zwei stabile elektrische Zustände haben.

Der Informationstransport innerhalb eines solchen Biochips ist alles andere als einfach. Die in herkömmlichen Chips üblichen metallischen Leiter, die mit jedem Stromimpuls einige 100 000 Elektronen übertragen, sind dafür viel zu grob. Der Chemiker Forrest Carter vom Naval Research Laboratory hat deshalb als molekulare Drähte elektrisch leitende Polymere vorgeschlagen. Diese sollen aber keine Elektronen übertragen, sondern sogenannte Solitonen. Das sind wellenartige Störungen, die sich ungefähr mit Schallgeschwindigkeit - also sehr langsam - durch die Molekülkette bewegen und dabei deren chemische Struktur ändern. Solitonen sind vergleichbar mit den Buckeln, die in einem gespannten Seil entlanglaufen, dessen Ende man ruckartig auf und ab bewegt.

Daß Solitonen etwa 40mal langsamer sind als Elektronen, ist ein Nachteil, der kaum ins Gewicht fällt: Die Entfernungen, die sie in den Biochips zurücklegen müssen, sind winzig klein. Die Ingenieure haben nämlich vor, künftige Biochips in platzsparender dreidimensionaler Bauweise herzustellen.

Vorläufig ist das allerdings erst graue Theorie. Trotzdem ist Carter von seiner Idee so überzeugt, daß er schon eine ganze Reihe von biomolekularen Strukturen und digitalen Schaltkreisen entworfen hat. Andere Forscher sind da kritischer. Der Biochemiker Joseph Higgins von der University of Pennsylvania zum Beispiel wirft Carter in der Zeitschrift "High Technology" wissenschaftliche Hauderei vor: "Solange die Existenz der Solitonen nicht bewiesen ist, sind seine Entwürfe nichts als Papierchemie." Und Christopher Foote von der University of California doppelt nach: "Carter hat die Energie- und Stabilitätsprobleme seiner Moleküle zuwenig genau durchgerechnet. Wahrscheinlich funktioniert das Ganze - wenn überhaupt - nur mit Heliumkühlung." Tatsächlich mußte Carter einige Versuchsanordnungen bis auf minus 75 Grad Celsius abkühlen. Seinem Optimismus tut das aber keinen Abbruch - er ist überzeugt, seine Biochips in zehn Jahren bei Zimmertemperatur betreiben zu können.

Ein Supercomputer im Würfelzucker

Auch wenn die Theorie stimmen sollte und das Stabilitätsproblem, gelöst wäre, bleiben noch viele Fragen offen. Eine der wichtigsten ist, wie man die dichtgedrängten molekularen Schaltkreise mit der makroskopischen Außenwelt verbindet. Optische Input/Output-Geräte, wie zum Beispiel ein Halbleiter-Laser, wären den Anforderungen nicht gewachsen, weil die Wellenlänge des Lichts größer ist als die Abstände zwischen den Strukturen, die der Laser bedienen soll. Müßte man diese Abstände wegen des Input/Output-Problems vergrößern, würde dies den Biochips fast wieder auf Dimensionen bringen, die mit jenen herkömmlichen Chips vergleichbar sind - der ganze Platzspar-Effekt wäre dahin.

Auch mit der Zuverlässigkeit der empfindlichen molekularen Schaltkreise gibt es Probleme. Einige von ihnen werden sicher Fabrikationsfehler aufweisen, andere während ihres Einsatzes kaputtgehen - zum Beispiel durch Hitzeeinflüsse oder kosmische Strahlung. Je dichter die Chips gepackt sind, desto größer wird auch die Gefahr des Übersprechens von einer Leitung zur nächsten. Wirksame Abhilfe schafft da eigentlich nur die mehrfache Ausführung aller Schaltkreise, aber das braucht wiederum Platz - Platz, den man eigentlich einsparen wollte.

Mehr als simple Ja/Nein-Sager

Um all dies in den Griff zu bekommen, bedarf es gewaltiger Anstrengungen bei der Entwicklung und in der Fabrikation. Falls digitale Biochips überhaupt je produktionsreif werden, werden sie also sicher nicht billig sein. Womit sich die Frage stellt, ob es überhaupt sinnvoll sei, mit organischen Stoffen Chips zu bauen, die in der Anwendung das Gleiche tun wie die herkömmlichen, sehr zuverlässigen und kommerziell erfolgreichen Siliziumchips. Experten sind da geteilter Ansicht. Während die einen von würfelzuckergroßen Biocomputern schwärmen, die in 20 Jahren die Rechenleistung heutiger Supercomputer übertreffen sollen, wenden andere Fachleute den digitalen Biochips bereits wieder den Rücken zu - bevor auch nur ein einziger Prototyp das Labor verlassen hat.

Ein größeres Marktpotential räumen viele Experten den analogen Biochips ein. Mit ihnen sind völlig neue Methoden der Computerei denkbar - Methoden, die Aufgaben wie der Mustererkennung, der Robotersteuerung oder Problemen der Künstlichen Intelligenz besser angepaßt sind als die gängigen Verfahren.

Herkömmliche Digitalcomputer arbeiten im sogenannten "von-Neumann-Stil". Bei dieser nach dem Computerpionier John von Neumann bezeichneten Technik führt ein Prozessor mit den Daten Operationen aus - Schritt für Schritt gemäß einem Programm, das ihm vorher eingegeben wurde.

Weil man das Programm praktisch jeder Aufgabe anpassen kann, sind von-Neumann-Computer Universalmaschinen. Aber sie haben auch

Nachteile: Ihr Verhalten hängt extrem vom Programm ab; die kleinste Änderung wirft die Maschine meist völlig aus dem Konzept.

Herkömmlichen Computern fehlt die Fähigkeit, sich äußeren Umständen anzupassen oder sich selbst zu organisieren.

Ansätze dazu findet man hingegen bei Analogcomputern. Weil ihr technischer Aufbau eher den Aufgaben entspricht, die sie lösen sollen, nutzen sie auch ihre Ressourcen effizienter als Digitalmaschinen. Dafür sind sie weniger universell einsetzbar.

Tim Poston, Mathematiker am Crump Institute for Medical Engineering der University of California, nennt ein Beispiel: "Um natürliche Sprache vernünftig zu verarbeiten, müßte eine Maschine menschliches Verhalten simulieren können. Denkbar wäre das, wenn man auf einem gewissen logischen Niveau eine symmetrische Abbildung zwischen menschlichen Hirnfunktionen und Computerfunktionen konstruieren könnte. Weil wir am Hirn keine Konstruktionsänderungen vornehmen können, müssen wir eben den Computer ändern."

Genau dieser Idee haben sich die Erforscher analoger Biochips verschrieben. Sie suchen nach Enzymen oder anderen großen Proteinen, mit denen man ein völlig neues Computerprinzip realisieren könnte, das statt auf einer Leitfähigkeit auf der Form von Molekülen basiert. Um Informationen zu speichern oder weiterzuleiten, würden Protein-Chips also nicht den Transport von Elektronen oder Solitonen ausnützen, sondern ihre dreidimensionale Geometrie.

Enzyme lösen eine vorgesehene Reaktion erst dann aus, wenn die Strukturen von chemisch aktiver Stelle und Substrat zueinander passen wie Schlüssel und Schloß. Sie erkennen zwar nur immer ein Substrat, aber weil sie in verschiedenen Anordnungen auftreten, können sie auch abgestufte, eben analoge Antworten geben. Eugene Yates, Direktor des bereits erwähnten Crump Instituts, formuliert es so: "Enzyme können nicht nur JA oder NEIN sagen, sondern auch VIELLEICHT."

Solche biologischen Schaltelemente sind allerdings wesentlich langsamer als digitale Schalter aus Silizium: Um ein Substrat zu erkennen und dann die entsprechende chemische Reaktion auszulösen, braucht ein Enzym etwa eine Zehntausendstelsekunde. Für einen fairen Vergleich mit Siliziumchips (typische Schaltzeit: wenige Milliardstelsekunden) muß man allerdings in Rechnung stellen, daß die Identifikation des Substrats eine schwierige Aufgabe ist - eine Aufgabe, mit der digitale Maschinen ihre liebe Mühe hätten.

Fazit: Chips auf Enzym-Basis würden bei Spezialanwendungen wie Mustererkennung oder Prozeßsteuerung viel eleganter und mit wesentlich kleinerem Rechenaufwand zum Resultat kommen als herkömmliche Digitalcomputer. Sie würden diese also nicht ersetzen, aber sehr gut ergänzen.

Michael Conrad, Computerspezialist an der Wayne State University in Detroit, nennt als Anwendungsbeispiel für so ein Teamwork einen Tennisroboter: Den Entscheid, ob in einer bestimmten Situation ein Vorhand- oder ein Rückhandschlag angebracht ist, würde am besten der konventionelle Computer treffen. Die genaue Armführung, um den Ball optimal zu schlagen, übernähme dann aber mit Vorteil der analoge Biocomputer. Der ideale Tennisroboter hätte also ein digitales "Hirn", das mit analogen Biochips verbunden ist, die für die Sensorik und Motorik zuständig sind.

Wer sich mit analogen Biochips befaßt, muß völlig umdenken. Man kann so ein Ding am ehesten mit einem Schwamm vergleichen, durch den Information wie eine Flüssigkeit fließt: überall und gleichzeitig. Ein analoger Biochip wird also eine Vielzahl von Operationen gleichzeitig ausführen - dies im Gegensatz zu digitalen Chips, die streng sequentiell arbeiten.

Analoge Biochips werden auch nicht programmierbar sein - zumindest nicht im herkömmlichen Sinn. Der Benutzer wird dem Chip zwar noch gewisse Anweisungen geben - ähnlich wie ein Spielleiter, der das Ziel und die Regeln eines Spiels bekanntgibt und vielleicht auch noch eine günstige Strategie verrät. Aufgrund dieser skizzenhaften Angaben wird der Chip dann selbstlernend auf das Ziel zusteuern, indem er von Anfang an einen Schatz von Erfahrungen in seinem Gedächtnis abspeichert und bei jeder künftigen Entscheidung darauf zurückgreift.

Für den Laien, und dazu gehören außer einer Handvoll Spezialisten wohl auch die meisten Wissenschaftler, mögen das wahrhaft faustische Vorgänge sein. Doch es kommt noch bunter: John Barker, der sich als theoretischer Physiker an der Warwick University mit selbstlernenden Chips befaßt, glaubt, daß diese mit der Zeit nicht nur die Strategie, sondern auch die Regeln und schließlich gar das Ziel des Spiels modifizieren könnten. Sollte sich diese wilde Spekulation bewahrheiten, wäre die Welt dann wohl um den "Segen" eigenständig denkender und handelnder Elektronik reicher, der Horrorvision echter Computerherrschaft ein Stück näher.

Wie schon bei den digitalen stellt sich auch bei den analogen Biochips das Problem, wie man denn so ein Ding überhaupt herstellen könnte. Das beginnt schon bei der Auswahl geeigneter Rohstoffe: Enzyme sind äußerst heikle Moleküle, die unter Einwirkung von Hitze, Säure oder radioaktiver Strahlung sehr schnell ihre chemischen und biologischen Eigenschaften verlieren. Im menschlichen Körper haben sie eine Lebenserwartung von wenigen Wochen; sie müssen also häufig ersetzt werden.

Natürliche Proteine sind deshalb als Rohmaterial für Biochips ungeeignet; man muß synthetische verwenden. Kevin Ulmer will die nötigen Bausteine mit gentechnischen Methoden gewinnen, indem er natürliche Proteine gezielt abändert oder das Material von Grund auf neu synthetisiert. "Vielleicht ist es sogar möglich", spekuliert der Forscher, "Proteine zu fabrizieren, die so dauerhaft sind wie Kunststoffe."

Ulmers Kollege Conrad spinnt den Gedanken sogar noch weiter. Er möchte die Protein-Schalter in seinem künftigen Biochip für ganz bestimmte Aufgaben exakt maßschneidern. Um das zu erreichen, will er der Evolution, die sich in seinen Reagenzgläsern abspielt, mit ein paar wohldosierten Genmutationen ins Handwerk pfuschen und dann die "Auslese der Besten" gleich selber besorgen. "Das wäre dann eine künstlich gesteuerte und frisierte Aufzucht des Systems", frohlockt der Forscher.

Weiter Weg bis zur Realisierung

Doch bevor Ulmer und Conrad in die Zielgerade einbiegen und ihre Ideen realisieren können, müssen sie aber erst mal die Startphase hinter sich bringen. Und die besteht darin, die Grundprinzipien herauszufinden, nach denen die Aminosäuren in einem Protein dessen dreidimensionale Struktur und die physiologischen Funktionen bestimmen (siehe Kasten).

"Im Moment sind diese Grundregeln noch weitgehend unbekannt", erklärt Ulmer, "aber ohne sie können wir auf dem Gebiet der Biochips nichts Konkretes anfangen." In etwa fünf Jahren, hofft er, sollte die Forschung soweit sein. Über den weiteren Fahrplan wagt auch er keine Prognose zu stellen.

Wenn geeignete Methoden für die Protein-Synthese einmal bekannt sind - als Fabrikationsstätte sind Bakterien vorgesehen, als Bauplan eigens zu diesem Zweck modifizierte oder synthetisierte DNA-Moleküle -, kommt als nächstes Problem der Zusammenbau der Proteine zu einem Biochip.

"Man kann keinen ganzen Biochip in einem Bakterium herstellen, aber wenigstens Teile davon", meint Ulmer. "Diese Teile müßte man dann aus den Bakterien herauslösen, reinigen und dafür sorgen, daß sie sich in modularer Weise zu einer dreidimensionalen Struktur zusammensetzen."

Das fertige Produkt wäre ein sehr heikler Gegenstand - auch wenn der Biochip aus dauerhaften Proteinen bestehen würde. Bakterien, die das Werk aufgebaut haben, könnten es auch wieder zerstören - indem sie es schlicht auffressen.

*Felix Weber ist freier Journalist, Dielsdorf/Schweiz.

Bereits erprobt: Der Biosensor

Bei Biosensoren handelt es sich um eine Kombination von einem biologischen Molekül und einem sogenannten Signalumformer. Das Molekül, meist ein Enzym, reagiert sehr empfindlich auf seine Umgebung und beschleunigt dort den Ablauf bestimmter chemischer Reaktionen. Der Signalumformer mißt das Produkt dieser Reaktionen und liefert laufend ein entsprechendes elektrisches Signal, das in der Regel von einem Computer analysiert und ausgewertet wird.

Die Biosensoren-Forschung läuft auf Hochtouren, auch in der Schweiz. Klaus Mosbach, Professor für Biotechnologie an der ETH, stellte bereits vor vier Jahren an einem Symposium ein paar dieser vielversprechenden Apparätchen vor. Sie bestimmen zum Beispiel den Säurespiegel oder detektieren Gifte. Natürlich kann man das auch auf konventionelle Art machen. Der große Vorteil der Biosensoren ist aber, daß sie miniaturisierbar sind. Damit sind sie für Anwendungen in der Medizin geradezu prädestiniert. Die Forscher hoffen, den ganzen Sensor auf weniger als einem Quadratmillimeter unterbringen zu können. Dazu müßte der Meßfühler mit dem Enzym direkt auf dem Siliziumchip angebracht werden, auf dem der Signalumformer integriert ist. Das Ganze ließe sich an der Spitze eines winzigen Katheters direkt ins Blutgefäß des Patienten einführen.

Bevor solche Miniaturmeßgeräte fertig entwickelt und im Einsatz sind, sprechen die Forscher bereits von einer zweiten Generation von Biosensoren. Diese sollen ihre Informationen in Moleküle verpacken, welche sie als Meldeläufer auf die Reise schicken. Das Konzept stammt von der Natur selber: Hormone und Neurotransmitter sind hier die Vorbilder. In Laborversuchen ist es bereits gelungen, durch elektrische Stimulation solche "Molekülboten" zu aktivieren. Wie man die Botschaft am Empfangsort entschlüsselt, weiß allerdings zur Zeit noch niemand.

Ferne Zukunftsmusik

Proteine sind riesige Eiweißmoleküle, die sich aus verschlungenen Ketten von meist über 100 bis 8000 Aminosäuren aufbauen. Die Art der Bausteine und ihre Anordnung bestimmen die Funktion der Proteine. Die Anzahl Möglichkeiten, die es dabei gibt, ist unvorstellbar groß, denn für jeden der Aminosäuren-Bausteine kommen 21 Varianten in Frage (rechnerisch ergibt das mindestens 21 100 Möglichkeiten). Um so erstaunlicher ist es, daß die Natur für den menschlichen Organismus die richtige Auswahl getroffen hat: Die gesamten Stoffwechselvorgänge in unserem Körper hängen von Proteinen ab.

Die für einen künftigen Biochip geeigneten Proteine hingegen müssen die Forscher erst neu finden. Mit Pröbeln kommen sie offenbar nicht zum Ziel, dafür ist die Auswahl viel zu groß. Solange sie aber nicht einmal die Zusammenhänge zwischen Aufbau und Funktion von Proteinen kennen, können sie auch nicht systematisch suchen. Die Produktion von Proteinen nach Maß, Grundvoraussetzung für den Bau von Biocomputern, ist also ferne Zukunftsmusik.