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20.07.2001 - 

IT in der Prozessindustrie/Pharmaforschung gibt Insellösungen auf

Goldwäsche mit verfeinerter IT

Bioinformatik, Robotertechnik, Integrationssoftware - die Pharmabranche beschleunigt mit massivem IT-Einsatz die Wirkstoff-Forschung. Bayer Leverkusen zählt heute zu den Konzernen, die am schnellsten die Medikamente der Zukunft entwickeln. Von Johannes Kelch*

Obwohl der Chemie- und Pharmakonzern Bayer Leverkusen in Europa, USA und Japan renommierte Forschungszentren unterhält, kam das Unternehmen Mitte der neunziger Jahre in eine prekäre Situation: Die Pipeline enthielt nur etwa zwei Entwicklungskandidaten für Medikamente pro Jahr. In neuen Schlüsseltechnologien - von der Genom-Analyse bis zur Protein-Technologie - spielte Bayer nur in der zweiten Liga. Es fehlte an Experten und Know-how. Forschungsleiter Wolfgang Hartwig erklärt die Problemlage von 1995 so: 60 Prozent der Forscher wurden vor der Genom-Ära eingestellt.

Inzwischen hat sich die Lage komplett geändert: Welche Technologien nutzt Bayer heute?

Im ersten Schritt baute der Konzern 1996 ein Intranet auf, das weltweit etwa 50 Standorte verbindet. Das Bayer-Pharma-Forschungsnetz beruht auf Standardkomponenten der Internet-Technik. Über die Standorte verteilte Rechner sind zusammengeschaltet, der Zentralrechner arbeitet im Forschungszentrum Wuppertal-Elberfeld.

"Etwa 1500 Forscher können täglich Daten aus einer Reihe interner und externer Quellen abrufen", so Martin Blunck, der in Elberfeld für das Wissens-Management zuständig ist. Es spielt keine Rolle, ob die Japaner in Kyoto nach Wegen der Asthmabekämpfung suchen oder die Kalifornier in Berkeley Krebsmedikamente entwickeln: Das Forschungsnetz ist ihre Informationsbasis - Wissen ist Macht. Zugang zu den ständig wachsenden Erkenntnissen der internationalen Genom-Forschung sichert sich Bayer seit 1999 über eine Partnerschaft mit dem Bioinformatikunternehmen Lion Bioscience. Dessen Tochter LBRI in Cambridge/Massachusetts arbeitet mit einem Fünf-Jahres-Etat von rund 100 Millionen US-Dollar ausschließlich für den Leverkusener Konzern.

LBRI durchforstet in permanent wiederholten Routinen alle 5000 öffentlich zugänglichen Genom-Datenbanken nach neuesten Erkenntnissen. Über eine schlaue Anordnung der Suchalgorithmen, so Jörg Sprengel von Lion Bioscience in Heidelberg, trifft der Rechner eine Vorauswahl aus den gigantischen Datenmengen der Genom-Forschung. Filter sorgen dafür, dass nicht die gleichen Informationen in unterschiedlicher Konfektion doppelt und dreifach gespeichert werden. Das Wissen über Gene wächst rasch; so muss LBRI in den kommenden Jahren die Speicherkapazität auf fünf bis zehn Terabyte erweitern.

Target-Suche ist Sisiphus-ArbeitSeit Anbruch des Genom-Zeitalters ist der erste Schritt in der Pharmaforschung die Suche nach "Targets". Das sind krankheitsauslösende Gene - die "Ziele", deren Aktivität mit Wirkstoffen blockiert werden könnte. Um möglichst rasch Targets aufzuspüren, kooperiert Bayer mit einer Reihe von Spezialunternehmen.

Ein Beispiel ist Millennium Pharmaceuticals in Boston. Etwa 250 Wissenschaftler vergleichen hier zur Target-Identifikation gesundes und krankes Gewebe. Sie studieren, welche Gene stärker oder schwächer aktiviert sind. All dies geschieht unter Einsatz von Algorithmen, die aus einer riesigen Anzahl von Genen jene wenigen "Ziele" herausfiltern. Obwohl der Computer bei dieser Arbeit viel leistet, schafft er nicht alles: Verrauschte Daten, große Fehlerbalken und geringe Korrelationen machen die Target-Suche zur Sisiphus-Arbeit für Forscher.

Neben der richtigen Abfolge der Algorithmen kommt es bei der Suche nach den Targets auf Rechenpower an. Fehlende Rechenleistung kann man mit CPUs wettmachen, die bereits in der Hardware eine Reihe von Algorithmen für das Gen-Sequencing beinhalten.

Mehrere Tausend Gene des Menschen sind nach Aussagen von Wolfgang Hartwig als Targets für die Pharmaforschung interessant. Davon haben Millennium und die anderen Partnerfirmen inzwischen einige Hundert ausfindig gemacht. Nach Schätzungen, so Hartwig, bleiben "mindestens 30 innovative Entwicklungskandidaten" übrig.

Um sich die Verwertung zu sichern, patentieren die Pharmaunternehmen ihre Targets. Sobald der "Pathomechanismus" eines Gens identifiziert ist, vergehen bei Bayer keine drei Tage, bis der Antrag auf ein Patent gestellt ist. Wer mit einem bereits angemeldeten Gen beim Patentamt vorspricht, setzt den Betrag in den Sand, den die Target-Identifizierung gekostet hat, oft eine Summe in Millionenhöhe. Nun folgen Massentests mit Wirkstoffen, um herauszufinden, welche Substanzen in der Lage sind, den krankheitsauslösenden Mechanismus der Targets zu blockieren.

Das Wuppertaler Forschungszentrum ist heute in der Lage, an einem Target innerhalb von wenigen Tagen die komplette Wirkstoffbibliothek mit derzeit einer Million Substanzen zu prüfen. Roboter machen möglich, was der Mensch nicht schafft. Im nagelneuen vollautomatischen Substanzlager, das auf sechs Millionen Stoffe angelegt ist, arbeiten die stählernen Gesellen als wahre Alchemisten. Die spannende Frage ist nun, ob es zwischen Target und Wirkstoff zu einer Reaktion kommt. Mehrere Messverfahren werden angewandt. "Beim Lumineszenzverfahren", erklärt der Biologe Jörg Hüser, der bei Bayer für das Verfahren High-Troughput-Screening (HTS) zuständig ist, "registrieren hochempfindliche CCD-Kameras zelluläre Lichtsignale, die für das menschliche Auge unsichtbar sind." Die Screening-Zellen sind so manipuliert, dass nur bei der gewünschten Reaktion zwischen Wirkstoff und Target ein "Reporter-Gen" angeschaltet wird, zum Beispiel das Leuchtkäfer-Gen Luciferase. Bis zu 90000 Messergebnisse pro Minute können bei Versuchen mit einer einzigen 1536er-Mikrotiterplatte anfallen, so Hüser.

Sobald aus den Millionen Wirkstoffen "Hits" gefunden sind, folgt die Nacharbeit. Handelt es sich bei den Treffern um Zufallsereignisse, in der Sprache von Hüser "Falsch Positive"? In diesem Fall schafft der "Hitpicker" Gewissheit, ein Roboter, der die potenziellen Hits für die experimentelle Nachtestung aus der großen Substanzbibliothek auf Mikrotiterplatten zusammenzieht. Geklärt wird diese Frage: Interagiert ein Hit auch mit anderen Targets, so dass er voraussichtlich wegen einer Fülle von Nebenwirkungen untauglich ist? Antworten gibt hier der Abgleich mit früheren Screenings.

Den größten Erfolg verspricht eine Substanz, die nur auf das Target reagiert und damit als optimaler Wirkstoffkandidat die Stecknadel im Heuhaufen darstellt. Doch schon die folgende chemische Analyse und Optimierung der Substanz kann jegliche Hoffnung zunichte machen und zum Abbruch der Forschungsarbeiten führen. "Wenn es nicht gelingt, den Wirkstoff so zu modifizieren, dass er neben einer guten Wirkung auch weitere Eigenschaften wie Löslichkeit sowie Stabilität hat und vom Körper aufgenommen werden kann, ist das Scheitern der Forschung programmiert", so Hanno Wild, Abteilungsleiter für medizinische Chemie bei Bayer.

Um die Arbeit der Chemiker wirkungsvoller zu unterstützen, entwickelt Lion Bioscience für Bayer auf dem Feld der "Pharmakophor-Informatik" eine neue Software. Hanno Wild testet derzeit als Projektleiter auf Seiten von Bayer den ersten Prototyp. "Pharmakophore", so Wild, "sind die chemischen Strukturelemente, die für die biologische Aktivität einer Substanz verantwortlich sind." Die neue Software kann Stoffe nach chemischer Ähnlichkeit sortieren und Hinweise auf Struktur-Wirkungs-Beziehungen geben. Und sie soll die Entdeckung und Bearbeitung der biologisch aktiven Molekül-Bestandteile perfektionieren.

Großprojekt "I-Biologie"Softwareentwicklung und Programme laufen Serverseitig auf Unix, so Uwe Geißler, Projektmanager Cheminformatics von Lion Bioscience in Heidelberg. Um Abfragen in mehreren Datenbanken über eine Suchanfrage möglich zu machen, bauen die Entwickler auf die "Metalayer-Technik". Ein branchenspezifisches Drittprodukt macht es möglich, nicht nur Texte, sondern auch chemische Strukturzeichen in verteilten Datenbanken zu finden, in SQL zu übersetzen und dann in Spreadsheets zu laden.

Was ist die Zukunft? Wie geht es weiter? Wie die Argonauten tasten sich die Forscher und Informatiker auf unbekanntes Terrain vor. Die Vision, die Bayer und Lion Bioscience teilen, ist eine Pharmaforschung, die noch weitaus schneller als bisher aus dem Meer der Wirkstoffe gezielt die wenigen wirklich interessanten Kandidaten herauszieht. Georg Casari, der Lion-Forschungschef, spricht von einer "Goldwäsche mit verfeinerten Methoden". Die Forschung dürfe nicht so oft auf Irrwege und nach jahrelangen Bemühungen zum Scheitern millionenschwerer Projekte führen.

Eine Steigerung der Effizienz ist laut Casari erreichbar, wenn die beteiligten Mediziner, Biologen und Chemiker auf der Basis einer übergreifenden IT-Unterstützung ihre Erkenntnisse teilen und austauschen können. Das Großprojekt, das die Grenzen zwischen den heute noch in der Branche vorhandenen Insellösungen für Biologie, Chemie, Pharmakologie und Medizin niederreißen soll, heißt "I-Biology". "Wir spannen den Bogen von der Biologie in alle an der Pharmaforschung beteiligten Disziplinen", betont Projektleiter Jörg Sprengel.

*Johannes Kelch ist freier Journalist in München.

Abb.1: Gene als Targets

Neue IT-Technologien werden die Pharmaforschung revolutionieren. Quelle: Bayer

Abb.2: Auf Erfolgskurs

Innovationsexplosion. Quelle: Bayer